Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GISTs) sont les sarcomes les plus fréquents du tube digestif. Elles se caractérisent par une surexpression de KIT (CD 117 en immunohistochimie) et par des mutations activatrices de récepteurs tyrosine kinase, KIT dans 85% des cas et PDFGRA dans 3 à 5% des cas. Alors que ces tumeurs étaient résistantes aux cytotoxiques classiques et à la radiothérapie, l’imatinib a bouleversé le pronostic de ces patients avec des médianes de survie globale de l’ordre de 5 ans dans les dernières études de phase III publiées. Dans cette étude, les auteurs ont évalué le bénéfice d’un traitement adjuvant par imatinib après résection chirurgicale d’une GIST.
De Juillet 2002 à Avril 2007, 230 centres canadiens et américains ont participé à cette étude. Les critères d’inclusion étaient : une GIST de 3 cm au moins de plus grand diamètre, réséquée complètement quelque soit le statut des marges de résection (R0 ou R1) et CD 117 positive. Les patients étaient randomisés entre un bras placebo et un bras imatinib à la dose de 400 mg/j pour une durée de 1 an. Le traitement devait être débuté dans les 84 jours suivant la chirurgie. Un scanner abdomino-pelvien était réalisé tous les 3 mois pendant les 2^èmes années puis tous les 6 mois pendant les 3 années suivantes. En cas de récidive de la maladie, l’aveugle était levé et les patients du bras placebo pouvaient recevoir de l’imatinib. L’objectif principal était initialement la survie globale mais fut modifié pour la survie sans progression 6 mois avant la 1^ère analyse intermédiaire prévue.

L’analyse en intention de traiter porte sur 713 patients : 359 patients dans le bras imatinib et 354 patients dans le bras placebo. Le traitement fut interrompu prématurément dans 184 cas (26%), le plus souvent pour des effets secondaires dans le bras imatinib (p<0,0001) et pour une récidive dans le bras placebo (p<0,0001). Les effets secondaires de grade 1-2 étaient fréquents, 73% des patients du bras placebo et 68% du bras imatinib. 31% des patients du bras imatinib et 18% des patients du bras placebo ont présenté des effets secondaires de grade 3-4. Dans le bras imatinib, les effets secondaires de grade 3-4 les plus fréquents étaient : élévation des transaminases 4%, neutropénie 3%, douleurs abdominales 3%, réaction cutanée 3%, asthénie 2%, nausées 2%, vomissements 2%, diarrhée 2% et oedèmes 2%.

A la date de point, une récidive était survenue chez 30 patients (8%) du bras imatinib et 70 patients (20%) du bras placebo. Les survies sans récidive à 1 an étaient de 98% dans le bras imatinib et 83% dans le bras placebo, HR=0,35 (0,22-0,53 ; p<0,0001). Quelque soit la taille de la GIST, les survies sans récidive étaient statistiquement plus longues dans le bras imatinib que dans le bras placebo. Il n’existait aucun différence pour la survie globale ; HR=0,66 [IC 95% : 0,22-2,03].

Les résultats de cette étude démontrent l’intérêt d’un traitement adjuvant par imatinib chez les patients opérés d’une GIST et devraient aboutir à une AMM rapide dans cette indication. Néanmoins, au moins deux questions majeures se posent.
La première interrogation porte sur le groupe de patients qui doit bénéficier de ce traitement. Alors qu’il est actuellement recommandé d’évaluer le risque de récidive en classant les GISTs en 4 groupes (risque très faible, faible, modéré et élevé) par la combinaison de l’index mitotique et du plus grand diamètre tumoral, plus ou moins de la localisation tumorale, cette analyse n’a pas été faite dans cette étude. Dans cette étude, le bénéfice d’un traitement par imatinib était surtout important pour les GISTs de plus de 10 cm et beaucoup moins important pour les GISTs plus petites.
La deuxième interrogation majeure porte sur la durée du traitement par imatinib. Seul un patient du bras imatinib a présenté une récidive durant l’année sous traitement et la majorité des récidives sont survenues à 18 mois de la chirurgie initiale, à 6 mois de l’arrêt de l’imatinib. Deux essais sont en cours pour essayer de répondre à cette question : un essai de l’EORTC compare un bras placebo à un bras imatinib pendant 2 ans et un essai scandinave compare un bras imatinib 1 an à un bras imatinib 3 ans, mais les résultats de ces essais ne seront pas disponibles avant des années.
Pour les lecteurs intéressés, je vous recommande de lire dans la foulée de l’article le commentaire rédigé par P Hohenberger et publié dans le même numéro du Lancet « Adjuvant imatinib in GIST : a self-fulfilling prophecy, or more ? ».
En conclusion, l’intitulé de l’AMM de l’imatinib en adjuvant prévu normalement cette année devrait faire encore couler beaucoup d’encre...

DeMatteo RP, Ballman KV, Antonescu CR, et al. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 373:1097-104.