La résection des métastases hépatiques est devenue un des traitements de référence dans la stratégie thérapeutique des patients avec un cancer colorectal. Elle est associée à des taux de survie à 5 ans de l’ordre de 30% et permet de guérir certains patients. Néanmoins, seuls 20% des patients ayant des métastases hépatiques sont d’emblée candidats à une telle chirurgie. Dans le sous-groupe des patients avec des métastases potentiellement résécables, l’obtention d’une réponse objective importante est devenu l’un des objectifs thérapeutiques prioritaires de la 1ère ligne de chimiothérapie, le bénéfice d’une résection secondaire hépatique chez ces patients étant globalement similaire à celui obtenu chez les patients avec des métastases résécables d’emblée. Dans cette étude de phase II randomisée, les auteurs ont évalué l’intérêt d’une chimiothérapie de 1ère ligne comportant du cetuximab chez des patients avec des métastases hépatiques isolées non résécables.

Les patients ont été randomisés entre deux bras, FOLFOX6 + cetuximab et FOLFIRI + cetuximab. L’objectif principal était le taux de réponse objective (RECIST), le taux de résection hépatique R0 étant un critère secondaire. La non résécabilité des métastases hépatiques était définie par la présence de 5 métastases ou plus, ou des métastases considérées comme non résécables par le chirurgien ou le radiologue sur la base du volume de foie sain restant ou l’envahissement des vaisseaux hépatiques. Les patients avec des métastases synchrones ne pouvaient être inclus que si le primitif avait été réséqué. L’évaluation de la réponse tumorale et de la résécabilité était effectuée après les 8 premiers cycles, puis tous les 4 cycles. Pour réévaluer indépendamment la résécabilité ou non des métastases, une relecture aveugle centralisée des examens d’imagerie pré et post-chimiothérapie a été réalisée par un groupe de chirurgiens spécialisés.

111 patients ont été inclus dans cette étude et 106 patients, 53 dans chaque bras, ont pu avoir une évaluation de la réponse objective. Les caractéristiques des patients étaient bien répartis entre les 2 groupes : 50 (45%) patients avaient 5 métastases ou plus et 61 (55%) patients avaient des métastases considérées comme non résécables. Le statut du gène Kras a pu être analysé chez 99 patients avec un gène Kras non muté chez 70 patients (71%) et l’absence de mutation Kras et Braf chez 67 patients (68%). 72% des patients ont eu des effets secondaires de grade 3 ou plus, parmi lesquels les plus fréquents étaient une neutropénie (13%) ou une toxicité cutanée (22%). Les patients du bras FOLFOX avaient significativement plus de nausées/vomissements, thrombopénie et neuropathie (grade 2) que ceux du bras FOLFIRI. Par contre, les patients du bras FOLFIRI avaient plus d’infection et d’alopécie (grade 2). Une réponse objective fut observée chez 66 des 106 patients (62%, IC 95% : 52-72), sans différence significative entre les deux bras (68% FOLFOX6 vs 57% FOLFIRI). Une stabilité fut observée chez 31 patients (29%) et une progression chez 9 patients (8%). Le taux de réponse objective était de 72% en cas de Kras et Braf non muté vs 40% en cas de mutation Kras ou Braf (p=0,003). 36 des 106 patients (34%, IC 95% : 25-44) purent avoir une résection R0 (40% si 5 métastases ou plus et 28% si métastases considérées comme non résécables). 49 patients (46%) au total eurent une résection R0 ou R1 avec ou sans radiofréquence associée. La durée de temps médiane jusqu'à la chirurgie était de 5,1 mois (de 2,5 à 14,7) et le nombre médian de cycles était de 8 (de 4 à 27).

La relecture des examens d’imagerie put être réalisée dans 64% des cas (68 patients) : les métastases étaient jugées résécables chez 41 patients (60%) après chimiothérapie vs 22 patients (32%) avant (p<0,0001). Des variations interindividuelles importantes furent observées durant ces relectures et sont détaillées dans l’article.

En conclusion, chez les patients avec des métastases hépatiques de cancer colorectal et en l’absence de mutation Kras ou Braf, une polychimiothérapie de 1ère ligne avec le cetuximab donne des taux de réponse de l’ordre de 70% et permet de réaliser une résection secondaire R0 chez près d’un tiers des patients.

Folprecht G, Gruenberger T, O Bechstein W, et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2010;11 :38-47.